Città di origine antichissima, fondata da popolazione di origine umbra tra il VI e il IV secolo a.C. Già nel III secolo a.C. Sarsina governava un grande stato al di qua e al di là del crinale appenninico che comprendeva alcune vallate romagnole e l'alto Tevere. L'economia del territorio era silvo-pastorale (lana, pelli, formaggi, legname).
La prima data certa della storia sarsinate è quella della conquista da parte di Roma nel 266 a.C., dopo la quale diventò città federata e, quindi, Municipio.
Nel 250 a.C. vi nacque Tito Maccio Plauto, il più grande commediografo latino di cui restano 21 commedie ancora oggi recitate con successo.
La vera ascesa economica e lo sviluppo urbanistico maturarono nella prima metà del I secolo a.C. dopo che la guerra sociale aveva recato a tutte le città federate di Roma la concessione della cittadinanza romana.
Alla tarda età repubblicana si fa risalire la costruzione delle mura, come pure la costruzione di alcuni dei grandi mausolei a cuspide da parte di notabili del luogo.
La città divenne quindi un grosso emporio, frequentato da levantini che vi impiantarono i loro santuari e riuscì a sfuggire a lungo alla crisi agricola della pianura cispadana.
Alla fine del III secolo e all'inizio del IV secolo è qui vissuto San Vicinio, il primo vescovo e Santo Patrono della città, la cui fama di taumaturgo ed esorcista si è mantenuta fino ai giorni nostri.
Decaduta con il crollo dell'impero romano subì devastazioni e saccheggi e, pur passando da un dominio all'altro (gli Ordelaffi, i Malatesta, i Veneziani) riuscì a conservare parte della propria importanza per il fatto di essere sede vescovile.
Fino al 1859 fece parte dello Stato Pontificio e successivamente del nuovo Regno d'Italia.
Nel 1944 subì una feroce rappresaglia nazista, che procurò molti morti e feriti, con l'incendio di numerose abitazioni private e di edifici pubblici.

L'economia, un tempo esclusivamente agricola, a partire dagli anni Sessanta è notevolmente mutata con l'insediamento di alcune industrie, che hanno dato vita ad un discreto indotto artigianale.
La presenza del grande Museo Archeologico, della Basilica Cattedrale all'interno della quale è possibile ricevere la "Benedizione di San Vicinio" (che richiama decine di migliaia di pellegrini all'anno), le bellezze ambientali ed il facile collegamento con la superstrada E45 fanno di Sarsina un centro turistico di non secondaria importanza con ottime prospettive per il futuro.